Antioquia em transição e crise (1814–1819)
Em 1814, o governador José Miguel de la Calle assinou a Lei de Manumissão das pessoas escravizadas, redigida por José Félix de Restrepo. Pouco depois, Del Corral morreu de febre tifoide, deixando poucos líderes capazes de estabilizar o Estado. Conflitos locais e fragilidades internas aceleraram o colapso de Antioquia e sua submissão durante a “Pacificação” espanhola. Em 1818, Sámano nomeou o coronel Carlos Tolrá como governador político e militar, que fugiu de Santa Fe de Antioquia após o triunfo patriota em Boyacá em 1819. Naquele ano, um decreto real confirmou a criação da Diocese de Antioquia, e o general José María Córdova, então governador militar, ordenou a execução do espanhol José María del Valle, antigo oficial da tesouraria.

A primeira autonomia de Antioquia (1810–1813)
Em setembro de 1810, o último governador colonial, Francisco de Ayala, tornou-se presidente da Suprema Junta de Governo de Antioquia, cargo que exerceu até fevereiro de 1811. Em janeiro, a província já havia formado o seu próprio governo, ainda preservando formas do antigo regime, e enviou Juan Bautista del Corral e José Manuel Restrepo ao Congresso Constituinte em Bogotá, tendo José María Montoya Duque como presidente do Estado. Nesse mesmo ano, Antioquia declarou a sua soberania seccional e proclamou o “Estado Federal de Antioquia”, elegendo José Antonio Gómez como presidente.

Em 1º de janeiro de 1812, o Sereníssimo Colégio Constituinte e Eleitoral reuniu-se em Rionegro para redigir uma constituição baseada em ideias republicanas, dividindo os poderes legislativo, executivo e judiciário e organizando a administração pública. Em 1813, à medida que o brigadeiro Juan Sámano avançava desde Popayán, aumentaram as tensões entre realistas e patriotas; Del Corral mobilizou o sentimento pró-independência, colocou o Estado em pé de guerra e, em 11 de agosto, proclamou a separação de Antioquia da Espanha.

A independência de Antioquia
Em setembro de 1810, o último governador real de Antioquia, Francisco de Ayala, prestou juramento como presidente da Suprema Junta de Governo, exercendo o cargo até o início de 1811. A partir de janeiro daquele ano, Antioquia passou a ter, na prática, seu próprio governo, ainda envolto nas formas do antigo regime, e enviou delegados como Juan Bautista del Corral e José Manuel Restrepo ao congresso constituinte em Bogotá. A província logo declarou sua soberania seccional como Estado Federal de Antioquia, adotou uma constituição em Rionegro em 1812 e organizou sua administração de acordo com princípios republicanos, embora favorecendo uma autoridade central forte.

Em 1813, o brigadeiro espanhol Juan Sámano avançou desde Popayán, ameaçando Antioquia e acirrando as divisões entre realistas e patriotas. Em meio a uma legislatura hesitante, Del Corral reuniu apoio à independência, colocou o estado em pé de guerra e, em 11 de agosto de 1813, proclamou a separação de Antioquia da Espanha. Em 1814, sob o governo de José Miguel de la Calle, a província aprovou uma lei de alforria gradual redigida por José Félix de Restrepo, mas Del Corral morreu nesse mesmo ano, deixando poucos líderes capazes. Disputas locais e a falta de uma figura unificadora levaram à submissão relativamente fácil de Antioquia durante a “pacificação” espanhola. Sámano nomeou posteriormente Carlos Tolrá como governador político e militar, que fugiu após a vitória patriota em Boyacá em 1819. Nesse ano, após os triunfos da independência, o general José María Córdova, então governador militar de Antioquia, ordenou a execução de José María del Valle, antigo funcionário do erário real — um episódio que simbolizou o colapso definitivo da autoridade espanhola na província.